E’ il quesito che riguarda il meccanismo d’azione dei cosiddetti contraccettivi d’emergenza, la pillola del giorno dopo (Lonel®) e la più recente pillola dei cinque giorni dopo (ellaOne®).
L’attenzione su questi farmaci è tornata d’attualità dopo la presa di posizione dei Vescovi tedeschi che ne considerano lecita la somministrazione in caso di stupro, purché si tratti di un farmaco che prevenga il concepimento.
In realtà il problema riguarda tutti e non soltanto i Vescovi: riguarda certamente la popolazione, ma anche tutti i medici e i ginecologi che vengono frequentemente sollecitati a prescriverla. Lo Stato italiano, infatti, attraverso le sue leggi finalizza la procreazione responsabile alla tutela della salute della donna e del prodotto del concepimento. E’ l’articolo 1, comma 3, della legge 405 del 1975 che istituisce i Consultori Familiari. Questa tutela è ribadita anche nella Legge 194 del 1978 che, pur permettendo l’aborto in casi che dovrebbero essere eccezionali, proclama la tutela della vita umana dal suo inizio (della vita umana, e non della “gravidanza” che l’OMS vorrebbe fare iniziare dall’impianto in utero). La legge 40 del 2004, da ultimo, nelle procedure di fecondazione assistita riconosce al concepito le tutele che garantisce ai suoi genitori (passaggio mai modificato dal alcuno dei numerosi interventi della Corte Costituzionale).
E’ quindi importante per tutti, oltre che per la Chiesa, sapere se questo farmaco possa o meno prevenire il concepimento e sia, di conseguenza, compatibile o meno con le leggi del nostro Stato, oltre che con la nostra coscienza.
Anticipo la risposta che alla fine risulterà: la risposta è “no”: questi farmaci non sono in grado di prevenire il concepimento se non quando vengano assunti proprio all’inizio del periodo fertile. Nei giorni fertili successivi, invece, questi farmaci non hanno alcun effetto sull’ovulazione e sul concepimento, mentre rendono l’endometrio inospitale per l’embrione; i giorni fertili più prossimi all’ovulazione sono, peraltro, i più fertili del ciclo mestruale e sono anche quelli in cui statisticamente sembrano concentrarsi il maggior numero di rapporti sessuali e in cui si verificano il maggior numero di concepimenti.
La risposta è “no”, ed è esattamente il contrario di quanto sostenuto dalla Organizzazione Mondiale della Sanità e dalle più rappresentative Società Mondiali di Ginecologia, le quali affermano e quasi sentenziano che i contraccettivi d’emergenza rimandano l’ovulazione e quindi impediscono il concepimento.
Prima di addentrarci a valutare i due tipi di pillola, chiariamo cosa significhi “contraccezione d’emergenza”.
– La contraccezione d’emergenza
Per contraccezione d’emergenza si intende l’assunzione di farmaci o l’inserimento in utero di spirali a seguito di un rapporto sessuale non protetto avvenuto nel periodo fertile del ciclo.
Si tratta evidentemente di tentativi estremi che si trovano a fare i conti con almeno due dati di fatto. Il primo: gli spermatozoi sono già entrati e grazie al muco fertile hanno già attraversato il collo dell’utero e in buona parte hanno già raggiunto la tuba; lì attendono, quiescenti, la liberazione dell’uovo. Il secondo: l’ovulazione è ormai prossima. Nessun farmaco del giorno dopo potrà, naturalmente, impedire in alcun modo questo libero ingresso che avviene immediatamente dopo l’eiaculazione.
A questo punto tutto, nell’organismo femminile, è predisposto verso il concepimento e verso il successivo impianto dell’embrione nell’endometrio che gli ormoni renderanno ospitale.
Per evitare che clinicamente compaia una gravidanza restano solo due modi: impedire che avvenga l’ovulazione e cioè prevenire il concepimento, oppure fare in modo che il figlio concepito non trovi all’interno dell’utero il terreno fertile di cui ha bisogno.
La differenza sostanziale fra le due ipotesi è chiara: nel primo caso non si giunge al concepimento, nel secondo viene attivamente soppresso l’embrione ancora prima che si manifesti la sua esistenza.
Bene. L’Organizzazione Mondiale della Sanità, la Food and Drugs Administration degli Stati Uniti, l’Agenzia Europea dei Medicinali, le più rappresentative Società Scientifiche internazionali e nazionali dei ginecologi sostengono e divulgano che i contraccettivi d’emergenza prevengono l’ovulazione e non interferiscono con l’annidamento.
Esaminiamo separatamente i due tipi di farmaci utilizzati, e lasciamo da parte l’utilizzo delle spirali: il loro inserimento in utero è dichiaratamente a scopo anti-nidatorio, e questo meccanismo è ufficialmente ben accetto da coloro che sostengono e propugnano la contraccezione d’emergenza.
I farmaci attualmente usati sono due: il Levonorgestrel (LNG, Lonel®), un potente progestinico sintetico, e l’Ulipristal Acetato (UPA, ellaOne®), un potente anti-progestinico sovrapponibile per caratteristiche al Mifepristone meglio noto, quest’ultimo, come RU486.
Vediamo cosa si sa del loro meccanismo d’azione.
– Levonorgestrel (LNG, Lonel®)
Il farmaco viene presentato come contraccettivo di emergenza da utilizzare entro 72 ore dal rapporto sessuale non protetto, evidentemente avvenuto in uno dei giorni fertili pre-ovulatori.
Si afferma senza alcuna esitazione che il LNG agisce posticipando o inibendo l’ovulazione, e che quindi preverrebbe il concepimento, senza poter in alcun modo interferire con l’annidamento di un embrione eventualmente concepito.
E’ quanto sostenuto dalla Federazione Internazionale dei Ginecologi e Ostetrici (FIGO) negli Statements ufficiali del 2008 e del 2011: “How do Levonorgestrel-only emergency contraceptive pills (LNG ECPs) work to prevent pregnancy?” (per trovarlo basta digitare in qualunque motore di ricerca le parole “FIGO and emergency contraception”).
In realtà, negli studi citati a sostegno di queste affermazioni (la bibliografia), la maggioranza delle donne studiate ovula regolarmente dopo aver assunto il farmaco nei giorni della fase pre-ovulatoria avanzata, e cioè nei giorni più fertili del ciclo. Si osserva un ritardo nella liberazione dell’uovo, nell’80% dei casi, soltanto se il farmaco viene assunto nel primo dei giorni fertili. Ovviamente, però, una donna che assuma il farmaco nel primo giorno fertile a seguito di un rapporto sessuale avvenuto da uno a tre giorni prima, lo assumerà inutilmente in quanto il rapporto era avvenuto in periodo non ancora fertile.
Mi limito ad aggiungere che dagli articoli citati traspare anche che il LNG, somministrato nel periodo fertile pre-ovulatorio, impedisce la formazione di un corpo luteo adeguato rendendo insufficiente la produzione di quegli ormoni (progesterone in particolare) che hanno il compito di preparare l’endometrio all’impianto. Ne consegue una impossibilità per l’embrione di annidarsi.
Va segnalato che LNG assunto nei giorni fertili previene il 70% delle gravidanze, pur essendo inefficace nei giorni più fertili del ciclo, in cui si concentrano il maggior numero di rapporti e di concepimenti. Evidentemente la ragione del suo successo risiede in altro: le modificazioni indotte nell’endometrio.
Per sostenere che LNG non interferisce con l’annidamento, lo Statement cita studi che utilizzano colture di tessuto endometriale prelevato da donne fertili, con cicli normali, e che non avevano ricevuto alcun trattamento ormonale. Viene usata una coltura di un perfetto endometrio luteale e vi si impiantano 46 embrioni. Il Levonorgestrel, aggiunto in coltura, non interferirebbe con l’impianto. Va da sé che si tratta di endometri normali, non di endometri prelevati da pazienti trattate con LNG nel periodo pre-ovulatorio, cioè in quel periodo fertile del ciclo in cui viene prescritto l’uso del farmaco. Il massimo che questi studi consentono di dire è che il Levonorgestrel, assunto 5 giorni dopo il concepimento, in piena e normale fase luteale, non impedisce l’impianto; ma non sono certo questi i giorni in cui viene usata la contraccezione d’emergenza.
Chi voglia approfondire queste mie considerazioni attraverso la valutazione rigorosa dei singoli articoli scientifici, potrà fare riferimento al mio articolo in italiano del 2010, che è agli Atti del Congresso 2010 della Società Italiana di Ginecologia e Ostetricia, oppure a quello in Inglese pubblicato nel 2011 da una rivista scientifica internazionale (Mozzanega B. How do levonorgestrel-only emergency contraceptive pills prevent pregnancy? Some considerations. Gynecol Endocrinol 2011;27:439-442).
Desidero soltanto aggiungere un ulteriore dato per qualificare l’attendibilità dello Statement FIGO:
cercandone l’edizione del 2011 mi sono imbattuto per caso nel sito della European Society of Contraception and Reproductive Health (http://www.escrh.eu/about-esc/news/how-do-levonorgestrel). Nel sito, oltre al link per lo Statement, ho trovato i ringraziamenti agli estensori dello Statement stesso “per la loro incredibile attenzione ai dettagli e per la costante preoccupazione di essere sicuri che questo Statement fosse accurato e riflettesse pienamente gli studi più recenti”, e, finalmente (mi incuriosiva sapere chi fossero) ho trovato anche i loro nomi.
La prima a essere ringraziata è Vivian Brache, la prima Autrice di uno studio su ellaOne? che ritroveremo fra breve (Brache V. Immediate pre-ovulatory administration of 30 mg ulipristal acetate significantly delays follicular rupture. Hum Reprod 2010;25:2256–2263). Nello studio su ellaOne essa conclude che “dall’analisi combinata di diversi studi, il Levonorgestrel somministrato nel periodo fertile avanzato inibisce l’ovulazione soltanto in 7 donne su 48, e cioè nel 14,6% dei casi”.
In sostanza la Brache, insieme a Faundes (altro autore dello Statement), nei propri studi rimarcano che LNG non è in grado di inibire l’ovulazione. Negli Statements, invece, di concerto con agli altri due Esperti della FIGO, sostengono con enfasi, esattamente il contrario e affermano in modo ufficiale e inappellabile che il meccanismo d’azione principale del Levonorgestrel è quello di impedire o ritardare l’ovulazione.
Questo Statement apparirà come la Verità ufficiale della FIGO, condivisa unanimemente da tutto il mondo della Ginecologia internazionale. In base ad essa i medici effettueranno le proprie scelte etiche e professionali. In base ad essa le donne compiranno le proprie scelte personali, ritenendo che LNG serva a prevenire i concepimenti. Ad essa gli Stati e i Governi faranno riferimento quando si troveranno a legiferare su questi temi vitali
– Ulipristal Acetato (UPA, ellaOne®)
L’Azienda produttrice, HRA Pharma, sostiene che Ulipristal, somministrato nel periodo fertile del ciclo mestruale e quindi nei quattro – cinque giorni che precedono l’ovulazione, abbia la capacità di posticipare l’ovulazione stessa e quindi impedisca l’incontro di uovo e spermatozoo, anche se somministrata fino a cinque giorni dopo il rapporto. Questo assunto si basa sullo studio di Brache appena citato.
Va ricordato che il concepimento può avvenire soltanto se il coito si è verificato nei quattro – cinque giorni fertili pre-ovulatori, durante i quali il muco cervicale consente agli spermatozoi di entrare nei genitali femminili, e che il concepimento di norma avviene entro 24 ore dalla liberazione dell’uovo.
Nei giorni fertili si verificano, a livello di ovaio e ghiandola ipofisi, i fenomeni che preparano e determinano l’ovulazione: nell’ordine, un progressivo aumento nei livelli di estrogeni (che iniziano a rendere fertile il muco) induce un progressivo rilascio dell’ormone LH. Quest’ultimo, a sua volta, raggiunge valori di picco che si mantengono per ore; l’ovulazione si verifica 24-48 ore dopo il picco, ma nel 20% delle donne anche tre giorni dopo.
Se visualizziamo questi eventi su di un grafico che rappresenti i quattro – cinque giorni fertili del ciclo mestruale, ci rendiamo conto del fatto che il periodo che precede il rialzo dell’LH si identifica con l’inizio del periodo fertile; quello durante il quale l’LH aumenta coincide verosimilmente con il secondo/terzo giorno fertile del ciclo, mentre i giorni di picco e quelli successivi (24-48 ore dopo il picco dell’LH) sono verosimilmente gli ultimi giorni fertili, quelli immediatamente pre-ovulatori.
Ciò premesso, vi è un unico studio che valuta l’efficacia di Ulipristal (un’unica dose di 30 mg per os) sulla ovulazione, quando viene somministrato nel periodo fertile del ciclo . E’ quello, appunto, di Vivian Brache. Il numero di donne studiate è esiguo: 34; esse vengono suddivise in tre gruppi a seconda che ricevano Ulipristal prima che l’LH inizi ad aumentare, oppure durante la fase di incremento dell’LH, o ancora dopo che il picco dell’LH è stato raggiunto.
L’ovulazione risulta ritardata soltanto nelle otto donne trattate all’inizio del periodo fertile. Se l’LH ha già iniziato a crescere l’ovulazione è ritardata nel 78% dei casi: in 11 donne su 14 (tre donne ovulano e possono concepire). Nelle pazienti in cui il picco dell’LH è già avvenuto l’ovulazione è ritardata in un solo caso su 12: il 92% delle donne studiate ovula.
Di più, nei risultati l’Autrice riporta che un giorno e mezzo due prima dell’ovulazione il farmaco non ha alcuna capacità di impedirla e funziona esattamente come un placebo (“when UPA was given at the time of the LH peak, the time elapsed to rupture was similar to placebo (1.54+-0.52 versus 1.31+-0.48).”)
E’ evidente quindi che ellaOne?, assunta nel periodo fertile del ciclo e cioè prima della ovulazione, non agisce con meccanismo anti-ovulatorio. Anche dando per scontato che un gruppo di otto donne sia un numero adeguato e sufficiente alla statistica e consenta deduzioni universalmente valide, solo il trattamento all’inizio del periodo fertile sembra realmente ritardare l’ovulazione. In questo caso, però, un rapporto risalente da 1 a 5 giorni prima sarebbe avvenuto in un periodo del ciclo verosimilmente non ancora fertile e quindi il Ulipristal verrebbe assunto inutilmente.
Nonostante questo, l’efficacia di ellaOne, segnalata superiore all’80%, non si riduce nel tempo: sia che il farmaco sia assunto nel primo giorno dopo il rapporto a rischio, sia che esso sia assunto invece nel quinto, l’efficacia contraccettiva si mantiene costantemente elevata.
Abbiamo visto che la capacità del farmaco di inibire l’ovulazione si riduce progressivamente nei giorni fertili preovulatori, fino ad azzerarsi negli ultimi due giorni. Se il meccanismo contraccettivo fosse davvero correlato all’inibizione della ovulazione ci si attenderebbe un progressivo calo della sua efficacia col passare dei giorni, man mano che il momento dell’ovulazione si approssima. Invece, come detto, l’efficacia rimane costante. Ciò evidenzia che il meccanismo contraccettivo va ricondotto ad altro, in particolare alla sua azione di inibizione dell’endometrio.
Infatti l’assunzione di una sola dose di Ulipristal altera profondamente la recettività del tessuto, sia che essa avvenga a metà della fase follicolare, prima ancora che inizino i giorni fertili, sia che essa avvenga esattamente a metà ciclo nel giorno stesso dell’ovulazione o in quello immediatamente successivo, sia che essa avvenga infine a metà della fase luteale, proprio nei giorni in cui l’embrione dovrebbe impiantarsi. Viene meno l’espressione di quelle proteine che rendono l’organismo materno accogliente nei confronti del figlio il quale, non dimentichiamolo mai, geneticamente è altro dalla madre e verrebbe trattato da corpo estraneo e rigettato.
L’effetto inibitorio sulla maturazione dell’endometrio è diretto: è legato alla inibizione dei recettori tissutali per il Progesterone (esattamente lo stesso meccanismo con cui agisce la RU486) e si verifica anche con i dosaggi più bassi di Ulipristal (1 mg e 10 mg di): le dosi di Ulipristal che servono per determinarlo sono più basse di quelle necessarie ad inibire i follicoli. L’effetto inibitorio sull’endometrio, infine, non risulta correlato a variazioni nei livelli degli ormoni del ciclo mestruale, che si osservano soltanto con dosaggi di Ulipristal più elevati.
In conclusione, le donne che assumono Ulipristal dopo un rapporto sessuale avvenuto nel periodo fertile del ciclo mestruale prevalentemente ovulano e possono concepire. Gli spermatozoi sono già entrati e l’uovo viene liberato: nulla osta al concepimento. L’endometrio, però è irrimediabilmente compromesso, indipendentemente dal momento in cui Ulipristal venga assunto.
D’altra parte, la grande e reclamizzata novità di ellaOne?, presentata come “la pillola dei cinque giorni dopo”, è proprio quella di essere totalmente efficace anche se presa cinque giorni dopo il rapporto sessuale avvenuto nel periodo fertile del ciclo: se immaginiamo un rapporto sessuale avvenuto il giorno prima dell’ovulazione, con il concepimento entro le successive 24 ore (e quindi 48 ore dopo quel rapporto sessuale), come potrà invocarsi un’azione anti-ovulatoria e anti-concezionale per un agente chimico assunto fino a cinque giorni da quel rapporto e quindi tre giorni dopo il concepimento? Si avrà esclusivamente un’azione anti-annidamento.
Ma questo effetto non è compatibile, come sopra si è detto, con i principi fondamentali su cui si fondano le nostre Leggi e la nostra stessa Costituzione.
– Conclusioni
Come concludere questa riflessione?
La prima riflessione riguarda le persone. Sono vittime di una disinformazione organizzata che origina dal pragmatismo dei Paesi anglosassoni, in cui il numero di gravidanze indesiderate non si riduce.
Una violenza, la disinformazione, che cade su di una popolazione totalmente sprovvista (e forse volutamente tenuta tale) degli strumenti di conoscenza che le consentirebbero di valutare i messaggi che insistentemente giungono. Soprattutto quando a esprimerli sono Società Scientifiche alle quali si presta fede in modo incondizionato.
La seconda riflessione riguarda i Medici che volessero rifiutare la prescrizione di questi farmaci. Io personalmente non li prescrivo. Certamente mi appello alla mia coscienza. Tuttavia non ritengo di dover presentare alcuna dichiarazione di “obiezione di coscienza alla legge” per motivare la mia scelta professionale. Infatti la Legge finalizza la procreazione responsabile alla tutela della salute della madre e del prodotto del concepimento, cioè del concepito, la nostra prima cellula.
Non prescrivere farmaci che non rispettano il concepito nel contesto attuativo della procreazione responsabile è un atto di rispetto totale per la legge, e certamente non di obiezione.
Altrettanto urgente è un’opera di informazione attuata su vasta scala e con strumenti idonei.
La conoscenza dei meccanismi del ciclo mestruale e della fertilità, ma soprattutto la consapevolezza piena che da ogni concepimento è chiamato a esistere “Uno di noi”, dovranno essere il caposaldo su cui si fonda la responsabilità nella procreazione e la motivazione a scelte conseguenti che escludano dal novero dei contraccettivi i metodi che agiscono dopo il concepimento.
E’ la scelta di fondo, il discrimine. E’ anche ciò che prevede la nostra Legge.
di Bruno Mozzanega
